Mutations, patrimoine génétique, altérations du génome et santé

Dans l’espèce humaine comme chez toutes les espèces vivantes, les génomes des individus diffèrent les uns des autres suite aux mutations qui se sont produites au cours des générations successives et ont été conservées dans la population. Ces différences peuvent avoir des conséquences en matière de santé : prédisposition à certains types de pathologies ou sensibilité différentes aux agents pathogènes. Le développement de la génomique conduit à l’idée d’une médecine personnalisée et ouvre la voie à la thérapie génique. De même, la variabilité génétique des micro-organismes peut avoir des implications en termes de pathogénicité ou de résistance aux drogues (médicaments) sensées les combattre.

Mutations et santé

Certaines mutations, héritées ou nouvellement produites, sont responsables de pathologies parce qu’elles affectent l’expression de certains gènes ou altèrent leurs produits.

L’examen des arbres généalogiques familiaux permet de connaître les modes de transmission héréditaire des déterminants génétiques responsables. L’étude des génomes de grandes cohortes de patients est à la base de l’identification des gènes correspondants.

Dans le cas d’une maladie monogénique à transmission autosomique récessive, seuls les homozygotes pour l’allèle muté sont atteints. Les hétérozygotes sont des porteurs sains.

Selon les cas, les traitements apportés visent à compenser par des médicaments la fonction altérée ou à contrôler les conditions de milieu. Dans certains cas, on peut envisager une thérapie génique visant à remplacer l’allèle muté dans les cellules du tissu atteint.

Patrimoine génétique et santé

La plupart des pathologies d’origine génétique sont dues à l’interaction de nombreux gènes qui ne sont pas tous connus. Certains allèles de certains gènes rendent plus probable l’apparition d’une pathologie. Le fond génétique individuel intervient dans la santé de l’individu.

De plus, mode de vie et conditions de milieu peuvent interagir dans la probabilité d’apparition d’une pathologie (on peut citer, par exemple, la sensibilité aux rayonnements solaires).

Altérations du génome et cancérisation

Des modifications du génome des cellules somatiques surviennent au cours de la vie individuelle par mutations spontanées ou induites par un agent mutagène ou certaines infections virales. Elles peuvent donner naissance à une lignée cellulaire dont la prolifération incontrôlée est à l’origine de cancers.

On connaît, de plus, des facteurs génétiques hérités qui modifient la susceptibilité des individus à différents types de cancers.

La connaissance des causes d’apparition d’un type de cancers permet d’envisager des mesures de protection (évitement des agents mutagènes, surveillance régulière en fonction de l’âge, vaccination), de traitements (médicaments, thérapie génique par exemple) et de guérison.

Activité : analyse génétique d'arbres généalogiques

Activité : calculer un risque génétique

Sondage : principales causes de mortalité dans le monde

Activité : les maladies cardiovasculaires des maladies multifactorielles

Activité : le cancer des poumons

Chapitre : mutations, patrimoine génétique, altérations du génome et santé

I – Exemple : la mucoviscidose

A – Relation génotype / phénotypes

L’exemple de la mucoviscidose permet de montrer que le génotype (mutation du gène CFTR) détermine le phénotype moléculaire (altération du fonctionnement de la protéine CFTR), qui détermine le phénotype cellulaire (production de mucus trop visqueux par les cellules épithéliales), qui détermine lui-même le phénotype macroscopique (insuffisance respiratoire).

B – Origine des mutations

Les mutations à l’origine des maladies génétiques peuvent être héritées des parents (c’est le plus souvent le cas) ou se produire au cours de la vie de l’individu (mutations somatiques).

C – Caractéristiques génétiques de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie :

• monogénique (liée au dysfonctionnement d’un seul gène),

• autosomale (gène concerné présent sur un chromosome entre 1 et 22),

• récessive (seuls les individus homozygotes pour l’allèle muté sont malades).

Les individus hétérozygotes ne développent pas de symptômes : ils sont dits « porteurs sains ».

D – Diversité des mutations et conséquences

L’étude de très grandes cohortes (groupe de patients suivis dans le temps lors d’une étude épidémiologique) a permis d’identifier plus de 1 400 mutations différentes du gène CFTR.

La mutation la plus fréquente est à l’origine de la séquestration de la protéine CFTR dans le cytoplasme mais d’autres mutations ont des conséquences différentes sur la production et/ou le fonctionnement de la protéine CFTR.

Il existe donc, non pas une, mais des mucoviscidoses, ce qui complique la mise en place des traitements.

E – Traitements

Les traitements actuels de la mucoviscidose (kinésithérapie respiratoire, antibiothérapies, greffe de poumons…) visent à améliorer l’espérance de vie et le confort des malades, mais ils ne guérissent pas la mucoviscidose.

Selon les cas, les traitements apportés visent à compenser par des médicaments la fonction altérée. Dans certains cas, on peut envisager une thérapie génique visant à remplacer l’allèle muté dans les cellules du tissu atteint.

II – Les maladies multifactorielles : l’exemple des maladies cardiovasculaires

A – Importance sanitaire

Les maladies cardiovasculaires sont responsables d’environ 1/3 des décès en France chaque année.

B – Origines

Les études épidémiologiques ont permis de montrer que des facteurs :

• génétiques (allèles de prédisposition),

• environnementaux (tabac, alcool, surpoids, alimentation déséquilibrée, hypertension…),

interviennent dans la survenue des maladies cardiovasculaires.

Les maladies cardiovasculaires sont donc des maladies multifactorielles.

III – Les cancers

A – Transformation cancéreuse

Une cellule devient cancéreuse après plusieurs mutations successives, lorsqu’elle acquiert :

• l’immortalité,

• la perte de sa fonction initiale,

• la prolifération anarchique et incontrôlée.

La prolifération de cellules cancéreuses forme une tumeur.

Des cellules cancéreuses peuvent migrer dans l’organisme et être à l’origine de métastases (tumeurs secondaires formées à distance de la tumeur initiale).

Le cancer devient alors invasif et peut entraîner le décès.

B – Facteurs de risque

Il existe des facteurs de risque environnementaux et génétiques de cancérisation. Les cancers sont donc des maladies multifactorielles.

Le tabac, par exemple, est un facteur de risque environnemental très important. Certains composants issus de la fumée du tabac se fixent à l’ADN et causent des dommages à l’origine de mutations.

C – Exemple : rôle du gène p53

Plus de la moitié des cancers sont associés à des mutations du gène p53.

Si l’ADN d’une cellule présente des anomalies, la protéine p53 permet de stopper le cycle cellulaire pour une éventuelle réparation de ces anomalies ou provoque l’apoptose (suicide cellulaire) de la cellule.

En cas de mutation du gène codant la p53, cette protéine n’est plus fonctionnelle et les mutations s’accumulent dans la cellule, ce qui peut entraîner la cancérisation.

D – Prévention

Il existe des méthodes de prévention efficaces contre le cancer :

• éviter les facteurs de risque,

• vaccins (par exemple le vaccin contre le papillomavirus qui permet de s’immuniser contre ce virus sexuellement transmissible pouvant être à l’origine de cancer, comme le cancer du col de l’utérus),

• dépistage, puisque qu’un cancer décelé précocement a beaucoup plus de chance d’être soigné.

E – Traitements

En cas de cancer, différentes techniques médicales peuvent être mises en œuvre :

• l’ablation chirurgicale de la tumeur,

• la chimiothérapie,

• la radiothérapie.

Ces techniques peuvent avoir des effets secondaires et n’éliminent pas toujours toutes les cellules cancéreuses (il existe alors un risque de récidive).

Chapitre : mutations, patrimoine génétique, altérations du génome et santé

I. Exemple : la mucoviscidose

Relation génotype/phénotypes : mutation gène CFTR → protéine CFTR altérée → mucus visqueux → insuffisance respiratoire.

Origine des mutations : héréditaires ou acquises (somatiques).

Caractéristiques : maladie monogénique, autosomale, récessive.

• Homozygotes mutés = malades.

• Hétérozygotes = porteurs sains.

Diversité : > 1400 mutations du gène CFTR → plusieurs formes de mucoviscidose.

Traitements : kiné respiratoire, antibiotiques, greffe, médicaments ciblés, recherche en thérapie génique.

II. Maladies multifactorielles : ex. maladies cardiovasculaires

Importance : ≃ 1/3 des décès en France/an.

Origines :

• Facteurs génétiques : allèles de prédisposition.

• Facteurs environnementaux : tabac, alcool, alimentation, surpoids, hypertension…

Maladies multifactorielles.

III. Cancers

Transformation cancéreuse : mutations successives → immortalité, perte de fonction, prolifération anarchique → tumeur → métastases → cancer invasif.

Facteurs de risque : génétiques + environnementaux (ex. tabac).

Exemple gène p53 :

• Normal : stoppe cycle ou déclenche apoptose si ADN endommagé.

• Muté : perte de fonction → mutations s’accumulent → cancérisation.

Prévention : éviter risques, vaccins (HPV), dépistage précoce.

Traitements : chirurgie, chimio, radiothérapie (risque de récidive).

• Technicien·ne de laboratoire en génétique médicale (Bac+2/3 minimum) : il réalise des analyses sur l’ADN et les cellules (séquençage, PCR, caryotypes) afin de détecter des mutations responsables de maladies génétiques ou de cancers. Ses résultats sont utilisés par les médecins pour établir un diagnostic.

• Épidémiologiste (Bac+8 minimum) : il étudie les causes, la fréquence et la répartition des maladies (cancers, maladies cardiovasculaires). Ses recherches permettent de mettre en évidence les facteurs de risque et de proposer des stratégies de prévention en santé publique.

• Chercheur en thérapie génique (Bac+8 minimum) : il développe des traitements innovants visant à corriger ou compenser les mutations responsables de maladies génétiques comme la mucoviscidose. Ses travaux combinent biologie moléculaire, génétique et biotechnologies.

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