Mutations, patrimoine génétique, altérations du génome et santé

Dans l’espèce humaine comme chez toutes les espèces vivantes, les génomes des individus diffèrent les uns des autres suite aux mutations qui se sont produites au cours des générations successives et ont été conservées dans la population. Ces différences peuvent avoir des conséquences en matière de santé : prédisposition à certains types de pathologies ou sensibilité différentes aux agents pathogènes. Le développement de la génomique conduit à l’idée d’une médecine personnalisée et ouvre la voie à la thérapie génique. De même, la variabilité génétique des micro-organismes peut avoir des implications en termes de pathogénicité ou de résistance aux drogues (médicaments) sensées les combattre.

Mutations et santé

Certaines mutations, héritées ou nouvellement produites, sont responsables de pathologies parce qu’elles affectent l’expression de certains gènes ou altèrent leurs produits.

L’examen des arbres généalogiques familiaux permet de connaître les modes de transmission héréditaire des déterminants génétiques responsables. L’étude des génomes de grandes cohortes de patients est à la base de l’identification des gènes correspondants.

Dans le cas d’une maladie monogénique à transmission autosomique récessive, seuls les homozygotes pour l’allèle muté sont atteints. Les hétérozygotes sont des porteurs sains.

Selon les cas, les traitements apportés visent à compenser par des médicaments la fonction altérée ou à contrôler les conditions de milieu. Dans certains cas, on peut envisager une thérapie génique visant à remplacer l’allèle muté dans les cellules du tissu atteint.

Patrimoine génétique et santé

La plupart des pathologies d’origine génétique sont dues à l’interaction de nombreux gènes qui ne sont pas tous connus. Certains allèles de certains gènes rendent plus probable l’apparition d’une pathologie. Le fond génétique individuel intervient dans la santé de l’individu.

De plus, mode de vie et conditions de milieu peuvent interagir dans la probabilité d’apparition d’une pathologie (on peut citer, par exemple, la sensibilité aux rayonnements solaires).

Altérations du génome et cancérisation

Des modifications du génome des cellules somatiques surviennent au cours de la vie individuelle par mutations spontanées ou induites par un agent mutagène ou certaines infections virales. Elles peuvent donner naissance à une lignée cellulaire dont la prolifération incontrôlée est à l’origine de cancers.

On connaît, de plus, des facteurs génétiques hérités qui modifient la susceptibilité des individus à différents types de cancers.

La connaissance des causes d’apparition d’un type de cancers permet d’envisager des mesures de protection (évitement des agents mutagènes, surveillance régulière en fonction de l’âge, vaccination), de traitements (médicaments, thérapie génique par exemple) et de guérison.

Activité : analyse génétique d'arbres généalogiques

Activité : calculer un risque génétique

Sondage : principales causes de mortalité dans le monde

Activité : les maladies cardiovasculaires des maladies multifactorielles

Activité : le cancer des poumons

Chapitre : mutations, patrimoine génétique, altérations du génome et santé

I – Exemple : la mucoviscidose

A – Relation génotype / phénotypes

L’exemple de la mucoviscidose permet de montrer que le génotype (mutation du gène CFTR) détermine le phénotype moléculaire (altération du fonctionnement de la protéine CFTR), qui détermine le phénotype cellulaire (production de mucus trop visqueux par les cellules épithéliales), qui détermine lui-même le phénotype macroscopique (insuffisance respiratoire).

B – Origine des mutations

Les mutations à l’origine des maladies génétiques peuvent être héritées des parents (c’est le plus souvent le cas) ou se produire au cours de la vie de l’individu (mutations somatiques).

C – Caractéristiques génétiques de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie :

• monogénique (liée au dysfonctionnement d’un seul gène),

• autosomale (gène concerné présent sur un chromosome entre 1 et 22),

• récessive (seuls les individus homozygotes pour l’allèle muté sont malades).

Les individus hétérozygotes ne développent pas de symptômes : ils sont dits « porteurs sains ».

D – Diversité des mutations et conséquences

L’étude de très grandes cohortes (groupe de patients suivis dans le temps lors d’une étude épidémiologique) a permis d’identifier plus de 1 400 mutations différentes du gène CFTR.

La mutation la plus fréquente est à l’origine de la séquestration de la protéine CFTR dans le cytoplasme mais d’autres mutations ont des conséquences différentes sur la production et/ou le fonctionnement de la protéine CFTR.

Il existe donc, non pas une, mais des mucoviscidoses, ce qui complique la mise en place des traitements.

E – Traitements

Les traitements actuels de la mucoviscidose (kinésithérapie respiratoire, antibiothérapies, greffe de poumons…) visent à améliorer l’espérance de vie et le confort des malades, mais ils ne guérissent pas la mucoviscidose.

Selon les cas, les traitements apportés visent à compenser par des médicaments la fonction altérée. Dans certains cas, on peut envisager une thérapie génique visant à remplacer l’allèle muté dans les cellules du tissu atteint.

II – Les maladies multifactorielles

La plupart des maladies ne sont pas dues à une seule cause mais résultent d’une interaction entre des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux : on parle de maladies multifactorielles.

Exemples : 

• Diabète de type 2 : allèles de prédisposition + alimentation déséquilibrée / sédentarité

• Infarctus et AVC : de prédisposition + tabac / stress / hypertension

• Maladie d’Alzheimer : allèles de prédisposition + mode de vie (activité intellectuelle…)

• Asthme : allèles de prédisposition + allergènes / pollution

Même avec une prédisposition génétique, la maladie peut ne pas apparaître si les conditions environnementales sont favorables.

A - Le rôle du patrimoine génétique

Certains individus possèdent des allèles de prédisposition, c’est-à-dire des versions de gènes qui augmentent la probabilité de développer une maladie.

Ces allèles n’entraînent pas systématiquement la maladie.

La plupart de ces maladies ont une origine multigénique, ce qui signifie qu’elles dépendent de plusieurs gènes.

Le risque dépend donc de la combinaison de plusieurs allèles.

B - Le rôle des facteurs environnementaux

Des facteurs liés au mode de vie et au milieu influencent l’apparition des maladies :

• alimentation

• activité physique

• stress

• pollution, allergènes

Ces facteurs peuvent favoriser, déclencher ou limiter la maladie.

III – Les cancers

A. Le fonctionnement d’une cellule normale

Une cellule normale possède plusieurs mécanismes qui assurent le bon fonctionnement des tissus.

1. Une division cellulaire contrôlée : une cellule ne se divise que lorsque cela est nécessaire, par exemple lors de la croissance ou du renouvellement des tissus. Cette division est strictement régulée par des gènes qui contrôlent le cycle cellulaire.

2. L’élimination des cellules anormales : lorsqu’une cellule présente des anomalies, comme des mutations de l’ADN, elle peut déclencher un processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose. Ce mécanisme permet d’éliminer les cellules défectueuses et d’éviter la propagation des erreurs.

3. Une durée de vie limitée : une cellule ne peut pas se diviser indéfiniment. Elle possède un nombre limité de divisions et finit par arrêter de se diviser. Lorsqu’elle devient trop vieille ou dysfonctionnelle, elle est éliminée.

B. La transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse

La cancérisation est un processus progressif lié à l’accumulation de mutations dans l’ADN.

Des mutations peuvent toucher des gènes impliqués dans le contrôle du fonctionnement cellulaire, notamment ceux qui régulent la division, la mort cellulaire et la durée de vie des cellules.

1. Une division incontrôlée : lorsque les gènes qui contrôlent la division sont altérés, la cellule se divise plus fréquemment que la normale.

2. Une résistance à la mort cellulaire : si les mécanismes de l’apoptose sont perturbés, la cellule ne meurt plus, même lorsqu’elle présente des anomalies.

3. Une perte des limites de division : certaines mutations permettent à la cellule de se diviser de manière illimitée, sans respecter le nombre normal de divisions.

Les cellules anormales sont alors "immortelles", elles continuent donc à se diviser, accumulent de nouvelles mutations et transmettent ces anomalies à leurs cellules descendantes. Progressivement, certaines d’entre elles deviennent des cellules cancéreuses. Il en résulte la formation d’un clone de cellules cancéreuses.

C. La formation d’un cancer

L’accumulation de ces cellules cancéreuses aboutit à la formation d’un amas de cellules appelé tumeur maligne.

Les cellules cancéreuses envahissent les tissus voisins et détruisent les cellules normales.

Les cellules cancéreuses peuvent également circuler dans l’organisme, notamment par le sang ou la lymphe, et former de nouvelles tumeurs appelées métastases.

D. Conséquences d’un cancer

Une tumeur maligne perturbe le fonctionnement des organes, consomme les ressources de l’organisme et peut se propager à d’autres parties du corps. Elle met ainsi en danger la vie de l’individu.

E. Le cancer : une maladie multifactorielle

Le cancer résulte de l’action combinée de plusieurs facteurs : 

1. Une prédisposition génétique : certains individus possèdent des allèles de prédisposition qui augmentent leur risque de développer un cancer. Toutefois, ces allèles ne provoquent pas systématiquement la maladie.

2. Le rôle des facteurs environnementaux, les agents mutagènes : certains facteurs environnementaux, comme les rayonnements ultraviolets, le tabac, les radiations ou certaines substances chimiques, peuvent provoquer des mutations de l’ADN et ainsi augmenter le risque de cancer.

3. Le rôle des facteurs environnementaux, les agents infectieux : certains virus peuvent également favoriser l’apparition de cancers en perturbant le fonctionnement des cellules. Par exemple, le papillomavirus humain (HPV) est impliqué dans certains cancers.

Le développement d’un cancer résulte donc de l’interaction entre une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux.

E. Prévention et traitement des cancers

La prévention repose sur des comportements permettant de limiter les risques, comme éviter le tabac, se protéger du soleil, adopter une alimentation équilibrée et pratiquer une activité physique.

Des actions de santé publique sont également mises en place, comme la vaccination contre certains virus, les campagnes de dépistage et la réglementation des substances dangereuses.

Plusieurs types de traitements existent, comme la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, qui visent à éliminer les cellules cancéreuses. Des thérapies ciblées ont également été développées pour agir plus spécifiquement sur les cellules cancéreuses tout en limitant les effets sur les cellules normales.

Certains cancers peuvent aujourd’hui être guéris, notamment lorsqu’ils sont détectés précocement. Toutefois, les traitements n’éliminent pas toujours toutes les cellules cancéreuses, ce qui peut entraîner un risque de récidive. Les progrès de la recherche permettent d’améliorer en permanence la prise en charge des patients.

Chapitre : mutations, patrimoine génétique, altérations du génome et santé

I. Exemple : la mucoviscidose

Relation génotype/phénotypes : mutation gène CFTR → protéine CFTR altérée → mucus visqueux → insuffisance respiratoire.

Origine des mutations : héréditaires ou acquises (somatiques).

Caractéristiques : maladie monogénique, autosomale, récessive.

• Homozygotes mutés = malades.

• Hétérozygotes = porteurs sains.

Diversité : > 1400 mutations du gène CFTR → plusieurs formes de mucoviscidose.

Traitements : kiné respiratoire, antibiotiques, greffe, médicaments ciblés, recherche en thérapie génique.

II – Des maladies multifactorielles

• Maladies dues à interaction gènes / environnement.

• Pas une cause unique → plusieurs facteurs combinés.

Exemples

• Diabète de type 2 → allèles de prédisposition + alimentation / sédentarité

• Infarctus / AVC → allèles de prédisposition + tabac / stress / hypertension

• Maladie d’Alzheimer → allèles de prédisposition + mode de vie

• Asthme → allèles de prédisposition + allergènes / pollution

La prédisposition génétique n’entraîne pas toujours la maladie : l’environnement joue un rôle déterminant.

A – Le rôle du patrimoine génétique

• Allèles de prédisposition → augmentent le risque.

• Ne provoquent pas forcément la maladie.

• Maladies souvent multigéniques (dépendant de plusieurs gènes) : risque dépend de la combinaison d’allèles.

B – Le rôle des facteurs environnementaux

Facteurs liés au mode de vie et au milieu (alimentation, activité physique, stress, tabac...) peuvent favoriser, déclencher ou limiter la maladie.

III – Les cancers

A – Le fonctionnement d’une cellule normale

• Division uniquement si nécessaire.

• Capacité à détecter les mutations et à détruire les cellules anormales (mort cellulaire = apoptose).

• Durée de vie limitée : les cellules âgées sont éliminées.

B – La transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse

Si des mutations touchent des gènes codant pour des protéines intervenant pour les fonctions suivantes :

• Contrôle des divisions cellulaires ;

• Détection et destruction des cellules anormales ;

• Contrôle de la durée de vie des cellules ;

Alors les cellules deviennent cancéreuses, elles :

• accumulent des mutations sans être détruites ;

• continuent à se diviser indéfiniment en transmettant les mutations accumulées à leurs cellules filles.

C – La formation d’un cancer

• Formation d’un clone de cellules cancéreuses = tumeur maligne → Cancer.

• Si propagation (déplacement d'une cellule cancéreuses en passant par le sang par exemple) → métastases : nouvelle tumeur maligne dans un autre organe.

D – Conséquences d’un cancer

• Perturbation du fonctionnement des organes.

• Consommation des ressources de l’organisme.

• Propagation dans le corps → danger vital.

E – Le cancer : une maladie multifactorielle

• Prédisposition génétique : allèles de prédisposition → ↑ risque

• Agents mutagènes : UV, tabac, radiations, substances chimiques → mutations de l’ADN

• Agents infectieux : certains virus → perturbation des cellules

F – Prévention des cancers

Prévention individuelle :

• éviter tabac

• protection solaire

• alimentation équilibrée

• activité physique

Actions collectives :

• vaccination (ex : HPV)

• dépistage

• réglementation

G - Traitement des cancers

• chirurgie

• radiothérapie

• chimiothérapie

• thérapies ciblées

Efficacité :

• guérison possible si détection précoce

• risque de récidive

• progrès médicaux continus

• Technicien·ne de laboratoire en génétique médicale (Bac+2/3 minimum) : il réalise des analyses sur l’ADN et les cellules (séquençage, PCR, caryotypes) afin de détecter des mutations responsables de maladies génétiques ou de cancers. Ses résultats sont utilisés par les médecins pour établir un diagnostic.

• Épidémiologiste (Bac+8 minimum) : il étudie les causes, la fréquence et la répartition des maladies (cancers, maladies cardiovasculaires). Ses recherches permettent de mettre en évidence les facteurs de risque et de proposer des stratégies de prévention en santé publique.

• Chercheur en thérapie génique (Bac+8 minimum) : il développe des traitements innovants visant à corriger ou compenser les mutations responsables de maladies génétiques comme la mucoviscidose. Ses travaux combinent biologie moléculaire, génétique et biotechnologies.

Quiz de révision